І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТОРВАКАРД 10

(TORVACARD® 10)

ТОРВАКАРД 20

(TORVACARD® 20)

ТОРВАКАРД 40

(TORVACARD® 40)

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить аторвастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг (у формі аторвастатину кальцієвої солі);

допоміжні речовини: магнію оксид важкий; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; гіпромелоза; макрогол 6 000; титану діоксид (Е 171); тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіперхолестеринемія.

Торвакард застосовують  як  доповнення  до  дієти  для  зниження  підвищених рівнів   загального холестерину (загального ХС), холестерину     ліпопротеїдів    низької     щільності (ХС-ЛПНЩ), аполіпопротеїну Б та тригліцеридів у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією, у тому числі сімейною гіперхолестеринемією (гетерозиготна форма) або комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (відповідає типу IIa та IIb за класифікацією Фредриксона), у випадках, коли дієта та інші немедикаментозні заходи не дають належного ефекту.

Торвакард також  застосовують для  зниження   рівнів   загального   холестерину   та  ХС-ЛПНЩ у дорослих та дітей віком від 10 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших ліпідознижуючих терапевтичних заходів (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадку, коли ці методи лікування неможливі.

Вторинна профілактика серцево-судинних подій у пацієнтів, які мають високий ризик виникнення першої серцево-судинної події на тлі корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Гіперчутливість  до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Захворювання печінки в активній фазі або тривале підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) нез’ясованого ґенезу.

Вагітність, період годування груддю, у жінок дітородного віку, які не використовують належні заходи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії препаратом Торвакард потрібно визначити рівень гіперхолестеринемії на тлі відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення маси тіла у пацієнтів з ожирінням, і провести лікування інших захворювань. Під час лікування пацієнтам слід дотримуватися стандартної антихолестеринової дієти.

Дозування коригують індивідуально залежно від вихідних показників рівня ХС-ЛПНЩ, мети лікування та досягнутого терапевтичного ефекту у пацієнта.

Зазвичай початкова доза препарату становить 10 мг один раз на добу. Змінювати дозу слід через інтервали часу тривалістю 4 тижні чи більше.  Максимальна  доза  препарату – 80 мг  1 раз на добу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія.

У більшості випадків достатньо призначити 10 мг 1 раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гетерозиготна сімейна  гіперхолестеринемія.

Лікування пацієнтів розпочинають із дози 10 мг аторвастатину 1 раз на добу. Дозу підбирають індивідуально та коригують кожні 4 тижні до досягнення добової дози 40 мг. Після цього дозу можна збільшити до максимальної добової дози 80 мг або призначити секвестрант жовчних кислот у комбінації з аторвастатином у дозі 40 мг 1 раз на добу.

Гомозиготна сімейна  гіперхолестеринемія.

Доза аторвастатину у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Таким пацієнтам аторвастатин застосовують як доповнення до інших ліпідознижуючих терапевтичних заходів (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадку, коли ці методи лікування неможливі.

Профілактика серцево-судинних захворювань.

У ході випробувань із вивчення можливості проведення первинної профілактики доза становила 10 мг на добу. Для досягнення цільових рівнів Х-ЛПНЩ, визначених в існуючих настановах, може виникнути потреба застосовувати вищі дози препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зменшення рівня Х-ЛПНЩ у плазмі крові. Тому немає потреби у корекції дози.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Пацієнтам із печінковою дисфункцією Торвакард слід застосовувати з обережністю. Торвакард протипоказаний пацієнтам із активним захворюванням печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Ефективність та безпека застосування препарату пацієнтам віком від 70 років, які приймають препарат у рекомендованих дозах, подібні до тих, що спостерігаються у загальній групі пацієнтів.

Застосування дітям.

Гіперхолестеринемія.

Застосовувати препарат дітям повинні тільки лікарі, які мають досвід лікування педіатричної гіперліпідемії, при цьому у пацієнтів необхідно регулярно виконувати повторні оцінки прогресу лікування.

Для пацієнтів віком від 10 років рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг на добу з титруванням до 20 мг на добу. Титрування у педіатричних пацієнтів слід здійснювати з врахуванням індивідуальної відповіді на препарат та його переносимості. Дані щодо безпеки застосування препарату у педіатричних пацієнтів, які отримували його у дозах понад 20 мг, що відповідає приблизно 0,5 мг/кг маси тіла, дотепер обмежені.

Досвід застосування препарату дітям віком від 6 до 10 років обмежений (див. розділ «Фармакодинаміка»), тому аторвастатин не показаний для лікування пацієнтів даної вікової категорії.

Інші лікарські форми/концентрації препарату можуть бути більш прийнятними для цієї групи пацієнтів.

Спосіб застосування.

Торвакард призначений для перорального прийому. Кожну добову дозу аторвастатину приймають одноразово у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

Побічні реакції. Згідно з базою даних плацебо-контрольованих досліджень з вивчення аторвастатину, у якій об’єднані дані 16 066 пацієнтів (8755 приймали Ліпітор, а 7311 – плацебо), що приймали досліджувані препарати протягом у середньому 53 тижнів, відміна досліджуваного препарату через побічні ефекти була застосована у 5,2 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, порівняно із 4 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Нижче у таблиці наведено профіль побічних реакцій аторвастатину.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується так: часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000,<1/100); рідко (≥ 1/10 000, <1/1 000); дуже рідко (≤ 1/10 000).

Інфекційні та паразитарні захворювання:

Часто: назофарингіт.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Рідко: тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи

Часто: алергічні реакції.

Дуже рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, відсутність апетиту.

Розлади з боку психіки

Нечасто: нічні кошмари, безсоння.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія.

Рідко: периферична нейропатія.

Розлади з боку органа зору

Нечасто: нечіткість зору.

Рідко: порушення зору.

Розлади з боку органа слуху та рівноваги

Нечасто: шум/дзвін у вухах.

Дуже рідко: випадіння волосся.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея.

Нечасто: блювання, біль у верхніх та нижніх відділах живота, відрижка, панкреатит.

Гепатобіліарні розлади

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: кропив’янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, припухлість суглобів, біль у спині.

Нечасто: біль у шиї, м’язова слабкість.

Рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендопатія, іноді ускладнена розривом сухожилля.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Нечасто: загальне нездужання, астенія, біль у грудній клітці, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, пірексія.

Результати досліджень

Часто: патологічні зміни показників функції печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові.

Нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Лабораторні дослідження

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМК-КоА-редуктази, у пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалося підвищення активності трансаміназ у сироватці крові. Ці явища, як правило, є легкими та минущими та не потребують відміни лікування. Клінічно значущі (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові спостерігалися у 0,8 % пацієнтів, які отримували аторвастатин. У всіх пацієнтів ці підвищення були дозозалежними та мали зворотний розвиток.

У ході клінічних  випробувань  підвищення  рівнів  креатинфосфокінази  (КФК), що перевищували верхню межу норми у понад 3 рази, спостерігалися у 2,5 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, так само, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Рівні, що у понад 10 разів перевищували верхню межу норми, спостерігалися у 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин.

При застосуванні окремих статинів повідомлялося про такі побічні реакції:

-         сексуальна дисфункція;

-         депресія;

-         окремі випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень, особливо при тривалій терапії.

Діти

База клінічних даних з безпеки застосування препарату включає дані з безпеки застосування  препарату у 249 педіатричних пацієнтів, які отримували аторвастатин, з яких 7 пацієнтів були віком < 6 років, 14 пацієнтів були віком від 6 до 9 років і 228 пацієнтів були віком від 10 до 17 років.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: біль у животі.

Результати досліджень

Часто: Підвищені рівні аланінамінотрансферази, підвищені рівні креатинфосфокінази в крові.

Враховуючи доступні на сьогоднішній день дані, можна очікувати, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть подібними до таких у дорослих. Дані з безпеки застосування препарату при довготривалому застосуванні у дітей дотепер день обмежені.

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином немає. У випадках передозування проводять симптоматичну та підтримуючу терапію (при потребі). Оскільки аторвастатин зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не знижує суттєво концентрації препарату у плазмі крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінки дітородного віку під час прийому препарату повинні використовувати належні методи контрацепції (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність

Торвакард протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Безпека застосування препарату у вагітних жінок не оцінювалася. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у вагітних жінок не виконувалися. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей, які зазнавали впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази внутрішньоутробно. За результатами експериментальних досліджень на тваринах було показано токсичність препарату по відношенню до репродуктивної функції.

Прийом аторвастатину вагітною жінкою може зменшити у плода рівні мевалонату, який є попередником холестерину при його біосинтезі. Атеросклероз – це хронічний процес, і зазвичай відміна ліпідознижуючих лікарських засобів під час вагітності не повинна виявляти значного впливу на довгостроковий ризик, асоційований із первинною гіперхолестеринемією.

У зв’язку з цим Торвакард не повинен застосовуватися вагітним жінкам, жінкам, які намагаються завагітніти або підозрюють у себе вагітність. Лікування препаратом Торвакард необхідно відмінити на період вагітності або поки не буде підтверджено, що жінка не вагітна (див. «Протипоказання»).

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується аторвастатин або його метаболіти у грудне молоко у людини. У тварин плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів подібні до їхніх концентрації у молоці. Враховуючи можливість серйозних побічних реакцій, жінки, які приймають Торвакард, не повинні годувати немовлят грудним молоком (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Досвід лікування дітей обмежений застосуванням препарату невеликій кількості пацієнтів з тяжкими дисліпідеміями, такими як гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Особливості застосування.

Вплив на печінку

Перед початком лікування та періодично протягом усього курсу лікування необхідно проводити функціональні печінкові проби. Функціональні печінкові проби необхідно проводити пацієнтам, у яких спостерігаються ознаки або симптоми, які можуть вказувати на ураження печінки. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівнів трансаміназ, повинні перебувати під ретельним спостереженням до повної нормалізації показників. Якщо підвищення рівнів трансаміназ, яке втричі перевищує верхню межу норми, зберігається, то рекомендується зменшити дозу препарату Торвакард або відмінити препарат (див. розділ «Побічні реакції»).

Торвакард слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Торвакарду.

Дослідження з вивчення профілактики інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels])

За результатами post hoc аналізу за підтипами інсульту у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), у пацієнтів, які почали лікування аторвастатином у дозі 80 мг, спостерігалася більш висока частота геморагічного інсульту порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик цієї події був особливо помітний у пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали в анамнезі перенесений геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт мозку. Для пацієнтів з раніше перенесеним геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом мозку співвідношення ризику та користі застосування аторвастатину у дозі 80 мг невідоме, тому перед початком лікування цим препаратом у таких пацієнтів необхідно ретельно зважити потенційний ризик геморагічного інсульту (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на скелетні м’язи 

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин у поодиноких випадках може впливати на скелетні м’язи та спричиняти міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до виникнення рабдоміолізу – стану, що потенційно загрожує життю і який характеризується значним збільшенням рівнів креатинкінази (КК) (у понад 10 разів порівняно з верхньою межею норми), міоглобінемією та міоглобінурією, що може призвести до ниркової недостатності.

Перед початком лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори, що сприяють виникненню рабдоміолізу. Вимірювати рівні креатинкінази (КК) перед початком лікування статинами необхідно у таких випадках:

−        при нирковій недостатності;

−        при гіпотиреозі;

−        при наявності спадкових м’язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі;

−        якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м’язова токсичність;

−        якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки та/або якщо він вживає алкоголь;

−        у пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення цього вимірювання визначається з урахуванням наявності інших факторів, що сприяють виникненню рабдоміолізу.

−        Ситуації, за яких може виникнути підвищення плазмових рівнів препарату, наприклад, при лікарських взаємодіях (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у особливих груп пацієнтів, у тому числі генетичних субпопуляціях (див. «Фармакокінетика»).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні вихідних рівнів КК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування цим препаратом не розпочинають.

Вимірювання рівнів креатинкінази

Вимірювання рівнів креатинкінази (КК) не слід проводити після інтенсивних  фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких інших факторів, що можуть підвищувати рівень КК, оскільки це може призводити до хибних результатів. При значному підвищенні вихідних рівнів КФК (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) їх слід знову перевірити через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування

−        Пацієнтам слід негайно повідомляти лікаря про всі випадки виникнення болю у м’язах, судом або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням та підвищенням температури тіла.

−        Якщо подібні симптоми виникають у пацієнта під час лікування аторвастатином, тоді необхідно визначити рівень КК.  У випадку значного підвищення цього показника (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) препарат слід відмінити.

−        У випадку, якщо м’язові симптоми є дуже тяжкими та викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівні КК менш ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми, лікування слід припинити.

−        Якщо симптоми повністю зникають і рівні КК повертаються до норми, тоді можна знову призначити аторвастатин або інший препарат із групи статинів, знизивши його дозу та встановивши ретельний нагляд за пацієнтом.

−        Лікування аторвастатином слід припинити при клінічно значущому підвищенні рівнів КК (понад 10 разів порівняно з верхньою межею норми) або якщо діагностовано рабдоміоліз чи існує підозра на його виникнення.

Супутнє застосування інших лікарських засобів

Ризик розвитку рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, які можуть збільшувати плазмові концентрації аторвастатину, такими як потужні інгібітори ферменту CYP3A4 або транспортних білків (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, а також інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір та інші). Ризик міопатії може зростати при супутньому застосуванні препарату з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом. По можливості слід зважити доцільність застосування інших лікарських засобів (які не взаємодіють з аторвастатином) замість цих препаратів.

У випадках, коли супутнє застосування цих лікарських засобів та аторвастатину необхідне, слід ретельно зважити користь та ризик такої одночасної терапії. Якщо пацієнт отримує лікарські засоби, які збільшують плазмову концентрацію аторвастатину, рекомендовано знизити  максимальну дозу аторвастатину. Крім того, при застосуванні потужних інгібіторів CYP3A4 показане призначення аторвастатину у найнижчій початковій дозі, і у таких пацієнтів рекомендоване належне клінічне моніторування.

Супутнє застосування аторвастатину та фузидової кислоти не рекомендоване, у зв’язку з цим при застосуванні фузидової кислоти може бути зважена доцільність тимчасового припинення прийому аторвастатину.

Застосування у педіатричних пацієнтів

Безпека застосування препарату по відношенню до росту і розвитку дитячого організму не оцінювалася.

Інтерстиційне захворювання легень

Повідомлялося про виняткові випадки розвитку інтерстиційного захворювання легень на тлі застосування деяких статинів, особливо при довгостроковій терапії. Це захворювання може проявлятися такими ознаками, як задишка, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану здоров’я (підвищена втомлюваність, зниження маси тіла та підвищення температури тіла). Якщо у пацієнта підозрюється розвиток інтерстиційного захворювання легень, терапію статином слід відмінити.

Допоміжні речовини

Торвакард містить лактозу. Пацієнти, що страждають на такі рідкісні вроджені проблеми, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Торвакард має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, що призначаються разом із ним

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад, для транспортеру OATP1B1, який опосередковує печінкове захоплення препарату. Супутнє застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може обумовлювати збільшення плазмових концентрацій аторвастатину та підвищення ризику розвитку міопатії. Цей ризик також може зростати при супутньому застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які здатні індукувати міопатію, наприклад похідними фіброєвої кислоти та езетимібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4

Було показано, що потужні інгібітори CYP3A4 обумовлюють значне підвищення концентрації аторвастатину (див. Таблицю 1 та відповідну інформацію нижче). По можливості слід уникати супутнього застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, а також інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір та інші). У тих випадках, коли застосування цих лікарських засобів разом із аторвастатином уникнути не можна, слід зважити доцільність призначення аторвастатину у нижчих початкових та максимальних дозах, і таким пацієнтам рекомендоване належне клінічне моніторування (див. Таблицю 1).

Інгібітори CYP3A4 помірної сили дії (такі як еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшувати плазмові концентрації аторвастатину (див. Таблицю 1). При застосуванні еритроміцину у комбінації зі статинами було відмічено збільшення ризику розвитку міопатії. Дослідження з вивчення лікарської взаємодії, в яких би оцінювався вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. І для аміодарону, і для верапамілу відома їхня здатність інгібувати активність CYP3A4, і призначення цих препаратів разом з аторвастатином може призводити до збільшення експозиції аторвастатину. У зв’язку з цим при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3A4 помірної сили дії слід зважити доцільність застосування нижчої максимальної дози аторвастатину, і таким пацієнтам рекомендоване належне клінічне моніторування. Належне клінічне моніторування показане після початку прийому інгібітору або після змін його дози у подальшому.

Індуктори CYP3A4

Супутнє застосування аторвастатину та індукторів цитохрому P450 3A (таких як ефавіренз, рифампін, препарати звіробою звичайного) може призводити до варіабельного зменшення плазмових концентрацій аторвастатину. Через двоякий механізм взаємодії рифампіну (індукування цитохрому P450 3A та інгібування транспортеру OATP1B1, який опосередковує печінкове захоплення) при застосуванні аторвастатину разом із рифампіном рекомендований їхній одночасний (одномоментний) прийом, оскільки прийом аторвастатину через деякий час після прийому рифампіну був асоційований зі значущим зниженням плазмових концентрацій аторвастатину. Проте вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у гепатоцитах невідомий, і якщо супутнього застосування цих препаратів уникнути не можна, за такими пацієнтами слід здійснювати ретельний нагляд для оцінки ефективності лікування.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину (див. Таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів, які опосередковують печінкове захоплення, на концентрацію аторвастатину у гепатоцитах невідомий. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів уникнути не можна, рекомендовано зменшення дози аторвастатину та клінічне моніторування для оцінки ефективності лікування (див. Таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти

Застосування фібратів як монотерапії асоціювалося з окремими випадками побічних явищ з боку м’язів, у тому числі з випадками рабдоміолізу. Ризик цих побічних явищ може зростати при застосуванні похідних фіброєвої кислоти разом із аторвастатином. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів уникнути не можна, слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину, яка дозволить досягнути терапевтичних цілей, і здійснювати у таких пацієнтів належне клінічне моніторування (див. «Особливості застосування»).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії асоціювалося з окремими випадками побічних явищ з боку м’язів, у тому числі з випадками рабдоміолізу. Ризик цих побічних явищ може, таким чином, зростати при застосуванні езетимібу разом із аторвастатином. У таких пацієнтів рекомендовано здійснювати належне клінічне моніторування.

Холестипол

При застосуванні холестиполу разом із препаратом Торвакард плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів були нижчими (приблизно на 25 %). Однак сприятливий вплив на ліпідний обмін при застосуванні холестиполу разом із препаратом Торвакард був більш виражений, ніж при застосуванні кожного з цих лікарських засобів як монотерапії.

Фузидова кислота

Дослідження з вивчення лікарської взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, за результатами постмаркетингового досвіду при супутньому застосуванні аторвастатину та фузидової кислоти повідомлялося про випадки побічних явищ з боку м’язів, у тому числі випадки рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії не відомий. За такими пацієнтами слід здійснювати ретельний нагляд, і у них може бути доцільною тимчасова відміна аторвастатину.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що призначаються разом із ним

Дигоксин

При застосуванні 10 мг аторвастатину на тлі багаторазового прийому дигоксину рівноважні концентрації дигоксину дещо зростали. За пацієнтами, які приймають дигоксин, слід здійснювати належний нагляд.

Пероральні контрацептиви

Призначення аторвастатину разом із пероральними контрацептивами збільшувало плазмові концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу.

Варфарин

У одному клінічному дослідженні, де пацієнти отримували тривалу терапію варфарином, супутнє призначення аторвастатину у дозі 80 мг на добу призводило до невеликого зниження (приблизно на 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування препарату, після чого цей показник повертався до нормальних рівнів протягом перших 15 днів застосування аторвастатину. Хоча повідомлялося лише про дуже рідкісні випадки клінічно значущої лікарської взаємодії з антикоагулянтами, у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, слід визначити протромбіновий час перед призначенням аторвастатину та визначати його з достатньою частотою у перший час після початку такої супутньої терапії, щоб впевнитися у тому, що не виникли ніякі значущі зміни протромбінового часу. Як тільки буде документовано стабільний протромбіновий час, цей показник може надалі контролюватися через інтервали, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, що приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або препарат відміняється, слід повторити таку ж процедуру контролю цього показника. Застосування аторвастатину у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не асоціювалося ані з геморагічними явищами, ані зі змінами протромбінового часу.

Таблиця 1

Вплив на фармакокінетику аторвастатину лікарських засобів, що призначаються разом із ним

&    Дані, представлені у вигляді зміни у х разів, представляють собою просте відношення між показником, що отриманий при супутньому застосуванні препаратів, та показником, що спостерігається при монотерапії аторвастатином (тобто зміна у 1 раз = відсутність змін). Дані, представлені у вигляді зміни у %, відображають різницю у % порівняно з показником, що спостерігається при монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0 % = відсутність змін).

#     Інформацію про клінічну значущість див. у розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*    Містить один або декілька компонентів, які інгібують CYP3A4 та можуть збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Споживання однієї склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводить до зниження AUC активного метаболіту (продукту ортогідроксилювання) аторвастатину на 20,4 %. Великі кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу упродовж 5 днів) обумовлювали збільшення AUC аторвастатину у 2,5 раза, а також AUC активних сполук препарату (аторвастатину і метаболітів).

^    Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначається символом «↑», зменшення – символом «↓».

OD = 1 раз на добу; SD = одноразовий прийом; BID = 2 рази на добу; QID = 4 рази на добу.

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що призначаються разом із ним

&    Дані, представлені у вигляді зміни у %, відображають різницю у % порівняно з показником, що спостерігається при монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0 % = відсутність змін).

*    При супутньому застосуванні багаторазових доз аторвастатину та феназону вплив на кліренс феназону був невеликим або не визначався.

Збільшення позначається символом «↑», зменшення – символом «↓».

OD = 1 раз на добу; SD = одноразовий прийом.

Діти

Дослідження з вивчення лікарських взаємодій дотепер виконувалися лише у дорослих осіб. Вираженість цих взаємодій у дітей не відома. Зазначені вище взаємодії, які спостерігалися у дорослих осіб, та застереження, наведені у розділі «Особливості застосування», слід враховувати при застосуванні препарату дітям.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин – селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, яка є ферментом, що обмежує швидкість реакції, що відповідає за конверсію 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А до мевалонату – попередника стеролів, у тому числі холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці інкорпоруються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та вивільнюються у плазму крові для доставки у периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються із ЛПДНЩ та катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецептором з високою афінністю до ЛПНЩ (рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує плазмові концентрації холестерину та сироваткові концентрації ліпопротеїнів, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу і, відповідно, біосинтез холестерину в печінці, та збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що посилює захоплення та катаболізм ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує утворення ЛПНЩ та кількість часточок ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до вираженого та стійкого збільшення активності рецепторів ЛПНЩ, що обумовлює сприятливі якісні зміни циркулюючих часточок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує Х-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією – групи пацієнтів, які не завжди відповідають на терапію ліпідознижуючими лікарськими засобами.

У дослідженні з оцінки дозозалежності ефекту було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30-46 %), Х-ЛПНЩ (41-61 %), аполіпопротеїну B  (34-50 %) та тригліцеридів (14-33 %), обумовлюючи при цьому варіабельне підвищення рівнів Х-ЛПВЩ та аполіпопротеїну A1. Ці результати справедливі і для пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, в тому числі для пацієнтів з інсуліннезалежним цукровим діабетом.

Було підтверджено, що зниження рівнів загального холестерину, Х-ЛПНЩ та аполіпопротеїну B обумовлює зменшення ризику серцево-судинних подій та серцево-судинної смертності.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому; максимальні концентрації в плазмі крові (Cmax) досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції аторвастатину зростає пропорційно прийнятій дозі. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у таблетках, покритих плівковою оболонкою, становила 95-99 % від біодоступності препарату у розчині для перорального прийому. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низький рівень системної доступності обумовлений пресистемним кліренсом препарату у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або пресистемним метаболізмом у печінці (ефектом «першого проходження» через печінку).

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин зв’язується з білками плазми крові на ≥ 98 %.

Біотрансформація

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти додатково метаболізуються шляхом глюкуронідації. In vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне до її інгібування аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібуючої активності препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази забезпечується активними метаболітами.

Екскреція

Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Проте аторвастатин, судячи з усього, не включається у значущу ентерогепатичну рециркуляцію. Середній період напіввиведення аторвастатину із плазми крові людини становить приблизно 14 годин. Період напіввиведення інгібуючої активності препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно від 20 до 30 годин за рахунок внеску активних метаболітів препарату.

Особливі групи пацієнтів

Люди літнього віку: Плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у здорових осіб літнього віку вищі за такі у молодих дорослих осіб, у той час як ефекти препарату по відношенню до ліпідів у пацієнтів похилого віку подібні до тих, які спостерігаються у групах пацієнтів більш молодого віку.

Діти: У відкритому 8-тижневому дослідженні педіатричним пацієнтам 1 стадії статевого розвитку за Таннером (N=15) та ≥2 стадій статевого розвитку за Таннером (N=24) віком 6-17 років з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем Х-ЛПНЩ ≥4 ммоль/л отримували аторвастатин відповідно по 5 чи 10 мг у жувальних таблетках або по 10 чи 20 мг у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, 1 раз на добу. У популяційній моделі фармакокінетики аторвастатину єдиною значущою коваріатою була маса тіла. Уявний кліренс аторвастатину після перорального прийому у педіатричних пацієнтів був подібним до такого у дорослих, коли дані були алометрично масштабовані за масою тіла. При всіх рівнях експозиції аторвастатину та o-гідроксіаторвастатину спостерігалося послідовне зниження рівнів Х-ЛПНЩ та загального холестерину.

Стать. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізнялися від таких у чоловіків (жінки: Cmax вища приблизно на 20 % та AUC нижча приблизно на 10 %). Ці відмінності не були клінічно значущими, що обумовило відсутність яких-небудь клінічно значущих відмінностей між ефектами препарату по відношенню до ліпідів у чоловіків та жінок.

Ниркова дисфункція. Захворювання нирок не виявляє ніякого впливу на плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів або на їхні ефекти по відношенню до ліпідів.

Печінкова дисфункція. У пацієнтів із хронічним алкогольним ураженням печінки (клас В за шкалою Чайлд–П’ю) плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів значно зростали (Cmax – приблизно у 16 разів, AUC – приблизно в 11 разів).

Поліморфізм за геном SLOC1B1. Печінкове захоплення всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортеру OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом за геном SLCO1B1 існує ризик збільшення експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм за геном, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоційований зі зростанням експозиції аторвастатину (AUC) у 2,4 разу у порівнянні із такою у осіб, які не мають цього варіанту генотипу (c.521TT). Також у цих пацієнтів можливе генетично обумовлене порушення печінкового захоплення аторвастатину. Можливі наслідки для ефективності препарату невідомі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

−        Торвакард 10: овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, розміром приблизно 9,0´4,5 мм;

−        Торвакард 20: овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, розміром приблизно 12,0´6,0 мм;

−        Торвакард 40: овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, розміром приблизно 13,9´6,9 мм.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Зентіва», Чеська Республіка.

АТ «Зентіва», Словацька Республіка.

Місцезнаходження.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська республіка.

Нітрянська, 100, 920 27 Глоговець, Словацька Республіка.